показать полностью
Благодаря достижениям молекулярной биологии и генетики мы больше знаем о молекулярных и генетических изменениях, происходящих в опухолевых клетках. В настоящее время эра иммунотерапии цитокинами сменилась эрой таргетной терапии рака почки препаратами, способными прицельно влиять на молекулярном уровне на опухоль.
Такая терапия в значительной степени отличается от химиотерапии и иммунотерапии цитокинами за счет менее выраженных побочных эффектов. Как известно, ни химиотерапия, ни лучевая терапия не продемонстрировали своей эффективности при раке почки.
Таргетные препараты в настоящее время являются основными в лекарственной терапии рака почки, они используются как в первой, так и во второй линии терапии.
Таргетные препараты блокируют образование новых сосудов (неоангиогенез), питающих опухоль через выработку необходимых белков (тирозинкиназ), и факторы роста с их рецепторами, которые помогают опухоли расти и развиваться.
В большинстве случаев таргетные препараты уменьшают или замедляют рост существующих опухолевых очагов в течение продолжительного времени. Однако с течением времени даже на фоне терапии таргетными препаратами может развиться прогрессирование опухолевого процесса, что потребует смены препарата первой линии терапии на препарат второй линии. В настоящее время продолжаются исследования, сравнивающие эффективность одних препаратов с другими, с оценкой целесообразности последовательного их применения или использования в комбинации.
СУНИТИНИБ – блокирует несколько тирозинкиназ и неоангиогенез. Препарат используется только в терапии первой линии у больных светлоклеточными и несветлоклеточными вариантами рака поч-ки. В случае выраженной непереносимости препарата необходимо обратиться к врачу, который поможет скорректировать дозу препарата или может поменять режим приема. Препарат используется только в группе благоприятного прогноза в терапии первой линии у больных светлоклеточным вариантом рака почки. Побочные эффекты: тошнота, диарея, изменение цвета кожи или волос, стоматит, слабость и низкий уровень лейкоцитов и эритроцитов. Другие возможные эффекты включают утомляемость, высокое артериальное давление, сердечную недостаточность, ладонно-подошвенный синдром и низкий уровень гормонов щитовидной железы (гипотиреоз).
БЕВАЦИЗУМАБ – замедляет рост новых кровеносных сосудов за счет блокирования фактора роста сосудов. Для лечения распространенного рака почки применяется в комбинации с интерфероном-альфа. В случае выраженной токсичности возможно как отменить терапию, заменив тем или иным препаратом, так и снизить дозировки. Препарат используется только в группе благоприятного прогноза в терапии первой линии у больных светлоклеточным вариантом рака почки. Побочные эффекты: высокое артериальное давление, утомляемость и головная боль. Менее распространенные – кровотечение, образование тромбов в сосудах, перфорация кишечника, проблемы с сердцем и медленное заживление ран.
Пазопаниб – это еще один препарат, который блокирует несколько тирозинкиназ, участвующих в росте раковых клеток и образовании новых кровеносных сосудов опухоли. Препарат используется только в терапии первой линии у больных светлоклеточными вариантами рака почки. Препарат используется только в группе благоприятного прогноза в терапии первой линии у больных светлоклеточным вариантом рака почки. Побочные эффекты: высокое артериальное давление, тошнота, диарея, головная боль, снижение количества лейкоцитов и повышение печеночных ферментов. Также может развиться кровотечение, нарушение свертывания крови и заживления ран. Если вы принимаете этот препарат, вашему врачу необходимо контролировать ваши анализы крови, для исключения печеночной недостаточности.
СОРАФЕНИБ – б локирует неоангиогенез через воздействие на внутриклеточные белки (тирозинкиназы), которые важны для роста и развития опухолевых клеток. Препарат преимущественно рекомендуется применять в терапии второй и последующих линий после иммунотерапии цитокинами или при отсутствии других более эффективных препаратов у больных, получивших ранее терапию ингибиторами тирозинкиназ и ингибиторами mTOR.
В случае выраженной непереносимости препарата необходимо обратиться к врачу, который поможет скорректировать дозу препарата, если это необходимо, и справиться с нежелательными эффектами. Побочные эффекты: утомляемость, кожная сыпь, диарея, повышение артериального давления и покраснение, боль, отек или гиперкератоз на ладонях рук или подошвах ног (ладонно-подошвенный синдром).
ТЕМСИРОЛИМУС – блокирует клеточный белок mTOR, который стимулирует рост и деление клеток. В исследованиях продемонстрировано, что наилучшие результаты этот препарат показал у больных неблагоприятного прогноза и у пациентов с несветлоклеточными вариантами опухоли в первой линии. В случае выраженной токсичности возможна как отмена терапии, так и снижение дозировки. Побочные эффекты: кожная сыпь, слабость, стоматит, тошнота, потеря аппетита, отеки лица, ног, повышение уровня сахара в крови (гипергликемия) и уровня холестерина (гиперхолистеринемия).
ЭВЕРОЛИМУС – также блокирует белок mTOR, но чаще всего используется в комбинации с Ленватинибом во второй линии лечения и в монорежиме в качестве последующих линий таргетной терапии, после неэффективности ингибиторов тирозинкиназ (Сунитиниба, Пазопаниба) и при отсутствии других более эффективных препаратов (Ниволумаба, Кабозантиниба или комбинации Ленватиниба с Эверолимусом). В случае выраженной непереносимости препарата необходимо обратиться к врачу, который поможет скорректировать дозу препарата, если это необходимо, и справиться с нежелательными эффектами.
Побочные эффекты: стоматит, повышенный риск инфекций, тошнота, потеря аппетита, диарея, сыпь на коже,утомляемость или слабость, отеки ногах и повышение уровня сахара в крови (гипергликемия) и уровня холестерина (гиперхолестеринемия). Менее распространенным, но серьезным побочным эффектом является повреждение легких (неспецифический пнемонит), которое может вызвать одышку.
АКСИТИНИБ – ингибирует несколько белков тирозинкиназ, в том числе участвующих в образовании новых кровеносных сосудов. Препарат используется в первой линии только в комбинации с Пембролизумабом и во второй линии терапии при отсутствии других более эффективных препаратов (Ниволумаба и Кабозантиниба). Побочные эффекты: высокое артериальное давление, утомляемость, тошнота и рвота, диарея, плохой аппетит и потеря веса, изменения голоса, ладонно-подошвенный синдром, запор, гипотериоз. Высокое артериальное давление, вызываемое этой группой препаратов, требует коррекции, снижение его не влияет на эффективность лечения, но достоверно снижает риск сердечных осложнений.
КАБОЗАНТИНИБ – относится к мультикиназным ингибиторам, блокирующим факторы роста сосудов и развития опухоли. Препарат может использоваться в некоторых случаях в первой линии у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза и в основном используется только в терапии второй и последующих линий у больных светлоклеточным вариантом рака почки. Побочные эффекты: диарея, утомляемость, тошнота и рвота, плохой аппетит и потеря веса, высокое артериальное давление, ладонно-подошвенный синдром и запор. Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты могут включать серьезные кровотечения, образование тромбов в сосудах, тяжелую диарею и перфорации кишечника.
ЛЕНВАТИНИБ – также относится к мультикиназным ингибиторам, блокирующим неоангиогенез. Препарат используется только в комбинации с Эверолимусом в терапии второй и последующих линий у больных распространенным раком почки. В случае выраженной непереносимости препарата необходимо обратиться к врачу, который поможет скорректировать дозу препаратов, если это необходимо, и справиться с нежелательными эффектами.
Побочные эффекты: диарея, утомляемость, суставная или мышечная боль, потеря аппетита, тошнота и рвота, стоматит, потеря веса, высокое артериальное давление и отеки рук или ног. Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты включают серьезное кровотечение, образование тромбов в сосудах, гипертонический криз, тяжелую диарею, перфорация кишечника и почечную, печеную или сердечную недостаточность.
Рак почки устойчив к химиотерапии, в связи с чем она не используется в лечении рака почки. Однако некоторые химиопрепараты (винбластин, флуксуридин, 5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин, гемцитабин) эффективны для некоторых вариантов рака почки, таких как рак собирательных трубочек Беллини и опухоль Вильмса. Побочные эффекты химиотерапии индивидуальны, зависят от препарата и используемой дозы и могут включать утомляемость, инфекционные осложнения, тошноту и рвоту, выпадение волос, потерю аппетита и диарею. Все побочные эффекты исчезают после завершения лечения.
Лучевая терапия
Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения первичной опухоли почки не продемонстрировала своей эффективности и в настоящее время продолжаются исследования по оценке стереотаксической лучевой терапии в лечении рака почки начальных стадий. На сегодняшний день лучевую терапию рекомендуют применять с паллиативной целью – для облегчения болевого синдрома у пациентов с метастазами в костях и для лечения метастазов в головном мозге. Несмотря на условную радикальность хирургического лечения, пациентам с отдаленными метастазами необходимо дополнительное лекарственное лечение с применением таргетных или иммуно-онкологических препаратов.
Иммуноонкологическая терапия – это использование лекарственных препаратов, воздействующих не на опухоль, а на иммунную систему и помогающих организму самому бороться со злокачественным новообразованием. Роль иммунной системы заключается в защите организма от вредных внешних факторов, таких как бактерии и вирусы, но существуют и «вредные» внутренние, такие как злокачественные опухоли. После первой встречи с чужеродной материей (микробы, вирусы или опухолевые клетки), иммунная система предпринимает меры (иммунные реакции). При возникновении опухолевых клеток в организме иммунная система пытается найти их и начать борьбу путем активации иммунного ответа. При иммунном ответе задействуется несколько различных типов клеток, включая особый вид белых клеток крови, которые называются T-клетки.
Эти клетки предназначены для поиска и уничтожения патологических опухолевых клеток. Иммуноонкологические препараты сегодня – это моноклональные антитела, которые блокируют определенные мишени на клетках иммунной системы человека или на поверхности опухолевых клеток. Ускользать от контроля иммунной системы опухолям позволяет «маска» (особые белки, которые вырабатывают опухолевые клетки).
При этом организм воспринимает «опухоль в маске» как свою и не реагирует на нее. Одни из иммуноонкологических препаратов «снимают защиту/маску» с опухоли и делают ее «видимой» для клеток собственной иммунной системы. Другие препараты активируют клетки иммунной системы, которые начинают бороться с опухолью. Таким образом, восстанавливается собственный противоопухолевый иммунный ответ.
У этой группы препаратов есть еще важные особенности, которые выгодно отличают этот вариант лечения от других.
Первое – универсальность. Это группа препаратов, которые работают при многих злокачественных опухолях (меланома, рак легкого, рак почки, рак мочевого пузыря, карцинома Меркеля, лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, рак кишки – показания, которые уже зарегистрированы), в том числе и при тех, когда химиотерапия неэффективна или малоэффективна.
Второе – длительность лечебного эффекта. ИО-терапия дает длительный период ремиссии. Например, наибольший период наблюдения за пациентами, которые получали ИО-терапию, описан для метастатической меланомы, малочувствительной к химиотерапии. Уже существуют данные о десятилетнем периоде наблюдения и 17% пациентов, у которых удалось достичь стойкой ремиссии. В чем же основное отличие
ИО-терапии от других вариантов лечения?
Иммунотерапия цитокинами
Иммунотерапия способствует активизации собственных защитных ресурсов организма, а именно иммунитета. Вещества, вырабатываемые организмом или синтезированные в лаборатории, используют для повышения сопротивляемости организма и для борьбы с опухолью. Цитокины – это белки организма, которые активируют иммунную систему.
Наиболее часто используемые цитокины для лечения рака почки – интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-альфа.
Интерлейкин-2 (ИЛ-2)
Ранее ИЛ-2 использовался в качестве терапии первой линии для лечения рака почки, но, учитывая тяжелые побочные явления и появление новых, более эффективных, таргетных препаратов, в настоящее время его применяют только у строго отобранных больных благоприятного прогноза с наличием метастазов только в легких. Внутривенное введение высоких доз ИЛ-2 продемонстрировало лучшие результаты, но и более выраженные нежелательные явления. Пациентам, находящимся в тяжёлом состоянии, не рекомендуется проводить терапию ИЛ-2 в начале лечения. Выявление и контроль нежелательных явлений очень важен в лечении.
Возможные побочные эффекты высоких доз ИЛ-2:
Эти побочные эффекты протекают зачастую тяжело и в некоторых случаях могут быть смертельными.
Интерферон-альфа
У интерферона менее серьезные нежелательные явления, чем у ИЛ-2. К основным побочным эффектам относят гриппоподобные симптомы (лихорадку, озноб, мышечную боль), утомляемость и тошноту. Интерферон-альфа не продемонстрировал свою эффективность в монотерапии, в связи с чем он не применяется в качестве самостоятельной терапии, однако в комбинации с таргетным препаратом бевацизумабом (авастин) результаты лечения значительно лучше.
Иммунотерапия иммуноонкологическими препаратами Иммунная система защищает организм от болезни – для этого она должна отличать патогены/патологические клетки от собственных здоровых тканей организма. Иммунная система может идентифицировать и уничтожать клетки опухоли, если последняя продуцирует опухоль-специфичные антигены. Этот процесс называется иммунным надзором. Текущий иммунный ответ регулируется «пунктами иммунного контроля».
Они предотвращают повреждение здоровых тканей организма. Опухолевые клетки иногда используют эти «контрольно- пропускные пункты», чтобы «скрыться» от иммунной системы. НИВОЛУМАБ – блокирует рецептор «запрограммированной смерти» PD-1, который находится на Т-лимфоците, и сдерживает иммунные клетки от патологической реакции с нормальными клетками организма. Клетки опухоли синтезируют лиганд к рецептору «запрограммированной смерти» PD-1 и тем самым «скрываются» от иммунной системы подобно нормальным клеткам организма.
Блокируя рецептор PD-1, ниволумаб повышает иммунный ответ против опухоли, что приводит к уменьшению некоторых опухолей и метастазов или замедляет их рост. Препарат Ниволумаб может использоваться в первой линии только в комбинации с Ипилимумабом у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза и в монорежиме во второй линии терапии пациентов со светлоклеточным вариантом рака почки.
ПЕМБРОЛИЗУМАБ еще один иммуно-онкологический препарат, блокирующий рецептор «запрограммированной смерти» PD-1, с механизмом действия полностью схожий с препаратом ниволумаб. Препарат Пембролизумаб используется только в комбинации с таргетным препаратом Акситинибом и только в первой линии лечения пациентов со светлоклеточным вариантом рака почки. ИПИЛИМУМАБ – еще один иммуно-онкологический препарат, блокирующий рецептор CTLA4, что также позволяет иммунной системе распознавать и сформировать иммунный ответ против опухоли.
Препарат Ипилимумаб может использоваться в первой линии только в комбинации с Ниволумабом у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза со светлоклеточным вариантом рака почки. Как и любое лечение, ИО-терапия приводит к развитию осложнений, однако эти осложнения отличаются от тех, что возникают при проведении химиотерапии, лучевой терапии или хирургического лечения.
Помните, что воспаление может выглядеть и проявляться по-разному в зависимости от того, в каком органе оно возникло. Например, на коже это может быть в виде сыпи, покраснения, а в легком – проявляться кашлем. Именно поэтому важно, чтобы о любом изменении самочувствия вы сразу сообщили своему врачу. Даже если они кажутся вам не серьезными. Предупрежден – значит вооружен!
Осложнения чаще всего развиваются в течение первых 12 недель лечения. Однако некоторые из побочных эффектов могут развиваться и позже – спустя несколько недель или месяцев после последнего введения (для анти-CTLA4) либо в любое время (через год и более) на протяжении всего лечения (для анти-PD1).
Иммуноонкологическая терапия оказывает воздействие на клетки иммунной системы, которые есть в нашем организме, поэтому осложнения (в виде воспаления за счет активации иммунных клеток) могут развиваться в любом органе или части тела. Ни при каких обстоятельствах вы не должны пытаться самостоятельно лечить эти симптомы.
Врачу очень важно выявить осложнение на самой ранней стадии, так как это позволит ему быстро назначить необходимое лечение и предотвратить возможное усугубление симптомов/ситуации.
Со стороны кишечника и желудка:
Со стороны печени:
Со стороны кожи:
Со стороны нервной системы:
Со стороны эндокринной системы:
Со стороны органа зрения:
Со стороны органов дыхания:
Не принимайте никаких других препаратов в период лечения, не проконсультировавшись с вашим врачом. Осложнения могут появляться начиная с первой недели лечения, но могут возникнуть в более поздние сроки. Поэтому даже в более поздние сроки (даже спустя месяцы, год лечения) при возникновении любых симптомов обратитесь к своему лечащему врачу.
Осложнения ИО-терапии в большинстве случаев связаны с активацией иммунной системы и носят название «иммуно-опосредованные осложнения». В связи с особым механизмом их развития лечить данные осложнения в ряде случаев необходимо с использованием кортикостероидов (независимо от органа, в котором осложнение развилось), поэтому нельзя заниматься самолечением! При возникновении любой жалобы/ симптома необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу!
Методика активного наблюдения заключается в тщательном динамическом наблюдении за темпом роста опухоли почки посредством регулярных обследований (КТ и УЗИ). Тактику активного наблюдения применяют, как правило, у пожилых или ослабленных пациентов с небольшой опухолью почки (менее 4 см), к которым нельзя применить другие (радикальные) методы лечения.
При выборе данной методики необходимым является выполнение биопсии опухоли для подтверждения злокачественного процесса. Зная гистологический вариант опухоли почки, врач может прогнозировать течение опухолевого процесса (будет она быстро расти или медленно).
